Els pensadors empiristes, a diferència dels racionalistes, qüestionen el concepte de substància i la mateixa metafísica. L’anglès John LOCKE (1632-1704) ho farà prudentment, acceptant les tres substàncies propugnades per Descartes, però mostrant que desconeixem en què consisteix això que anomenem substància. David Hume, altrament, portarà a terme una crítica ben radical.

La idea de substància és una idea complexa, produïda per l’enteniment a partir d’idees simples. Cerquem, però, la substància de la rosa. Quan percebem una rosa captem qualitats com el color i l’olor, però aquests qualitats no són la rosa i a més són qualitats secundàries o subjectives que no es corresponen realment amb l’objecte. Captem qualitats primàries com la forma, la grandària, la textura, etc., però cap d’aquestes qualitats és la substància rosa, la substància està per sota d’aquestes qualitats. Ara bé, què veiem per sota d’aquestes qualitats? Un misteriós suport de les qualitats.